Une seule injection permet d’inverser la cécité chez un patient atteint d’une maladie génétique rare

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Un patient de Penn Medicine atteint d’une forme génétique de cécité infantile a acquis une vision, qui a duré plus d’un an, après avoir reçu une seule injection d’une thérapie ARN expérimentale dans l’œil. L’essai clinique a été mené par des chercheurs du Scheie Eye Institute de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie. Les résultats du cas, détaillés dans un article publié aujourd’hui dans Nature Medicine , montrent que le traitement a conduit à des changements marqués au niveau de la fovéa, le locus le plus important de la vision centrale humaine.

Le traitement a été conçu pour les patients diagnostiqués avec une amaurose congénitale de Leber (LCA) – un trouble oculaire qui affecte principalement la rétine – qui ont une mutation CEP290, qui est l’un des gènes les plus fréquemment impliqués chez les patients atteints de la maladie. Les patients atteints de cette forme d’ACV souffrent de troubles visuels sévères, qui commencent généralement dans la petite enfance.

«Nos résultats établissent une nouvelle norme des améliorations biologiques possibles avec la thérapie oligonucléotidique antisens dans l’ACV causée par des mutations CEP290», a déclaré le co-auteur principal Artur V. CideciyanPh.D., professeur de recherche en ophtalmologie. « Surtout, nous avons établi un comparateur pour les thérapies d’édition de gènes actuellement en cours pour la même maladie, ce qui permettra de comparer les mérites relatifs de deux interventions différentes.« 

Dans un essai clinique international dirigé à Penn Medicine par Cideciyan et Samuel G. JacobsonMDPh.D., professeur d’ophtalmologie, les participants ont reçu une injection intraoculaire d’un oligonucléotide antisens appelé sepofarsen. Cette molécule d’ARN courte fonctionne en augmentant les niveaux normaux de protéine CEP290 dans les photorécepteurs de l’œil et en améliorant la fonction rétinienne dans des conditions de vision diurne.

Dans une étude de 2019 publiée dans Nature Medicine CideciyanJacobson et leurs collaborateurs ont découvert que des injections de sepofarsen répétées tous les trois mois entraînaient des gains de vision continus chez 10 patients. Le onzième patient, dont le traitement a été détaillé dans le dernier article de Nature Medicine , n’a reçu qu’une seule injection et a été examiné sur une période de 15 mois. Avant le traitement, le patient avait une acuité visuelle réduite, de petits champs visuels et aucune vision nocturne. Après la dose initiale, le patient a décidé de renoncer aux doses d’entretien trimestrielles, car le dosage régulier pouvait entraîner des cataractes.

Après une seule injection de sépofarsène, plus d’une douzaine de mesures de la fonction visuelle et de la structure rétinienne ont montré de grandes améliorations soutenant un effet biologique du traitement. Une des principales conclusions de ce cas était que cet effet biologique était relativement lent à être absorbé. Les chercheurs ont constaté une amélioration de la vision après un mois, mais la vision du patient a atteint un maximum d’effet après le deuxième mois. Plus frappant, les améliorations sont restées lors des tests plus de 15 mois après la première et seule injection.

Selon les chercheurs, la durabilité prolongée de l’ amélioration de la vision était inattendue et a des implications pour le traitement d’autres ciliopathies – le nom de la grande catégorie de maladies associées aux mutations génétiques codant pour des protéines défectueuses, ce qui entraîne la fonction anormale des cils, un organite sensoriel en saillie. trouvé sur les cellules.

«Ce travail représente une direction vraiment passionnante pour la thérapie antisens ARN. Cela fait 30 ans qu’il n’y a pas eu de nouveaux médicaments utilisant des oligonucléotides antisens ARN, même si tout le monde s’est rendu compte que ces traitements étaient très prometteurs», a déclaré Jacobson. « La stabilité inattendue de la zone de transition ciliaire notée chez le patient incite à reconsidérer les schémas posologiques du sepofarsen, ainsi que d’autres thérapies ciblées sur le cil.« 

Selon les chercheurs, l’une des raisons pour lesquelles l’oligonucléotide antisens s’est avéré efficace dans le traitement de cette maladie rare est que ces minuscules molécules d’ARN sont suffisamment petites pour pénétrer dans le noyau cellulaire, mais ne sont pas éliminées très rapidement, elles restent donc assez longtemps pour faire leur travail.

« Il y a maintenant, au moins dans le domaine des yeux, une série d’ essais cliniques utilisant des oligonucléotides antisens pour différents défauts génétiques engendrés par le succès des travaux sur l’ACV associée au CEP290 des Drs Cideciyan et Jacobson« , a déclaré Joan O’BrienMD, chaire d’ophtalmologie à la Perelman School of Medicine et directeur du Scheie Eye Institute

Pour les études futures, les auteurs de Penn planifient des thérapies spécifiques à un gène pour d’autres troubles rétiniens héréditaires aveuglants, actuellement incurables.

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